Neuronale Netzwerkzustände & Molekulare Prädiktoren

Im Alter erfährt das Gehirn viele physiologische Veränderungen, die seine Leistungsfähigkeit herabsetzen können. Dazu gehören als „normal“ betrachtete Veränderungen, wie verringertes graue Substanzvolumen oder kleinere Läsionen in der weißen Substanz, aber auch gesteigertes Vorkommen von krankhaften Veränderungen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimerkrankheit assoziiert sind. Beides wirkt sich dabei individuell unterschiedlich auf die geistige Leistungsfähigkeit aus, so dass man aktuell von einer Resilienz gegenüber alters- und neurodegenerationsassoziierten neuronalen Veränderungen ausgeht, die auch häufig mit dem Begriff Reserve bezeichnet wird. Definitorisch wird die Reserve dabei in eine passive und aktive Komponente eingeteilt. Die passive Komponente stellt dabei das Konzept dar, dass ein in besserem Zustand befindliches Gehirn auch mehr Schaden verkraften kann, bevor sich Konsequenzen für die geistige Leistungsfähigkeit ergeben. Bei der aktiven Komponente geht man von angepassten Aktivierungsmustern aus, die auf eine Adaption oder Kompensation der erlittenen Veränderungen abzielen – man spricht hier von „kognitiver Reserve“. In unserem Forschungsschwerpunkt zielen wir auf die mechanistische Untersuchung der physiologischen Grundlagen der kognitiven Reserve ab, um potenzielle Biomarker derselben zu konzeptionieren, die einerseits zur verbesserten Prognose, andererseits für prophylaktisch orientierte Interventionen dienen können.

Unter dieser Prämisse sind „Netzwerkzustände“ des Gehirns insofern interessant, als dass die gängigsten Hypothesen aktuell davon ausgehen, dass das Gehirn im Alter und bei Vorhandensein von Neuropathologie zur Erhaltung des geistigen Leistungsniveaus generell zusätzliche neuronale Ressourcen heranzieht. Inwieweit das gelingt bzw. effektiv ist, kann daher u.a. vom Zustand des Gehirns in Bezug auf seine Netzwerkeigenschaften bestimmt sein, die wir mittels MRT auswerten. Beispielsweise untersuchen wir mit diffusionsgewichteter Bildgebung das Konnektom der weißen Substanz, die für die schnelle Informationsübertragung zwischen Neuronen sowie deren synchronisierte Aktivität verantwortlich ist, auf ihren Zustand und Verschaltungsparameter hin. Andererseits werten wir funktionelles MRT aus, um die Ausprägung, Stabilität und Flexibilität von funktionellen Netzwerken zu charakterisieren. Darüber hinaus ist ein aktuelles Projekt die Modellierung der Dynamik von Netzwerken über die Zeit, um intrinsisch vulnerable oder stabile Konfigurationen zu identifizieren.

Komplementär zur makroskopischen Netzwerkperspektive untersuchen wir die Grundlagen der kognitiven Reserve auf zellulär-biochemischer Ebene durch Auswertung von molekularen Prädiktoren u.a. in Form von genetischen und epigenetischen Daten. Aktuell im Fokus steht hier u.a. der Neurokinin-3 Rezeptor (TACR3) bzw. dessen 3'UTR-Variante rs2765 des TACR3-Gens, deren Wildtyp-Allel über RBMX-abhängige posttranskriptionelle Regulation des Neurokinin-3-Rezeptors mit jüngerem epigenetischem Alter, größeren hippocampalen Volumina und verlangsamtem kognitivem Abbau insbesondere bei Alzheimer-Pathologie assoziiert ist. Unsere Forschung verbindet dabei In-silico-Analysen, In-vitro- und Ex-vivo-Validierung mit großen humanen Kohortenstudien (AgeGain, ADNI).

Neben der molekularen und Netzwerkperspektive auf die physiologischen Grundlagen der kognitiven Reserve beziehen wir in unseren aktuellen Projekten außerdem kognitive Plastizität als mögliches behaviourales Korrelat in unseren Analysen ein. D.h. die Fähigkeit auch im Alter zu lernen und Erlerntes zu generalisieren könnte sich teilweise auf die gleichen physiologischen Grundlagen stützen wie kognitive Reserve selbst. Somit könnte kognitive Plastizität einerseits ein Prädiktor für kognitive Reserve in Bezug auf eine individuelle Prognose sein, andererseits ein Endpunkt für Interventionen mit dem Ziel, kognitive Reserve in der Zukunft zu stärken.

• Dr. Florian U. Fischer (Leitung)
• Dr. Nicolas Ruffini (Leitung)

• Leibniz-Institut für Resilienzforschung (LIR), Mainz
• Universitätsmedizin Mainz, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie
• Deutsches Zentrum für Psychische Gesundheit (DZPG), Standort Halle-Jena-Magdeburg
• DZNE, Standorte Rostock/Greifswald und Bonn/Köln
• Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)
• Deutsche Sporthochschule Köln / LUNEX Differdange
• Institut für Molekularbiologie (IMB), Mainz