Um schwere Komplikationen nach Operationen am Gehirn zukünftig zu reduzieren, startet die Universitätsmedizin Halle eine bundesweite klinische Studie. Bei solchen Eingriffen besteht das hohe Risiko einer Thrombose, die zu einer lebensbedrohlichen Lungenembolie führen kann. Dass das Risiko dafür drastisch reduziert ist, wenn das Blut im Bein während der Operation über anliegende Luftdruck-Manschetten bewegt wird, zeigte zuvor eine Pilotstudie der Universitätsmedizin Halle an. Am aktuellen Projekt beteiligen sich sieben Kliniken, darunter das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf und Augsburg. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert das Vorhaben mit 1,1 Millionen Euro.
Bei neurochirurgischen Eingriffen zur Behandlung von Hirntumoren sind bis zur Hälfte aller Behandelten von Thrombosen in den Beinvenen betroffen. Löst sich das Blutgerinnsel, kann es zur Lunge gelangen und dort die Blutversorgung blockieren. Eine lebensbedrohliche Lungenembolie ist die Folge. Nach der Operation kommen deshalb Blutverdünner und Anti-Thrombosestrümpfe zum Einsatz, um das Risiko für eine Beinvenenthrombose zu verringern.
Zur Vorsorge: Blut in Bewegung bringen
Eine weitere denkbare Methode, um eine Thrombose zu verhindern, ist die „Intermittierende Pneumatische Kompression“ (IPK) der Beinvenen. Dabei werden Manschetten mit Luftkammern um die Unterschenkel geschnallt, die nacheinander von einem Luftpuls-Generator gefüllt werden. Es entsteht eine „melkende“ Bewegung, die hilft, das Blut aus den Beinvenen zu bewegen. „Es existieren nur wenige Studien zur Bedeutung des IPK-Verfahrens. Diese haben zudem nur die Anwendung einer IPK nach der Operation untersucht“, erklärt apl. Prof. Dr. Julian Prell, leitender Oberarzt und stellvertretender Direktor der Universitätsklinik und Poliklinik für Neurochirurgie an der Universitätsmedizin Halle.
In einer Pilotstudie untersuchte das Team um Prof. Prell den Effekt einer IPK während der Operation statt danach. Im Gegensatz zur bisherigen Vorgehensweise war das Risiko einer Beinvenenthrombose dabei nur ein Viertel so hoch. „Eigentlich ist das ja naheliegend“, sagt Prell. „Die Thrombose entsteht dadurch, dass die Person stundenlang immobilisiert auf dem OP-Tisch liegt und die Blutgerinnung selbst durch die Operation stark aktiviert ist. Eine Thrombosevorsorge muss also während der OP durchgeführt werden und nicht erst Tage später. Vor uns hatte das aber niemand getestet.“ Das Verfahren wird seither routinemäßig an der Universitätsmedizin Halle eingesetzt. Die untersuchte Personenzahl der Pilotstudie erwies sich jedoch als zu gering, damit der positive Effekt auch wissenschaftlich belastbar ist. „Die Gutachter hoben die Bedeutung des Projekts hervor und wir wurden praktisch darum gebeten, das Ganze noch mal mit einer höheren Fallzahl multizentrisch durchzuführen“, erinnert sich Prell.
Hunderte Teilnehmende an sieben Standorten in Deutschland geplant
Für die neue klinische Studie werden an sieben Standorten insgesamt 550 Personen rekrutiert. „Ohne diese Daten ist es bisher leider nicht möglich, die IPK-Anwendung während der Operation als wissenschaftlich belegbare Empfehlung in die Behandlungsleitlinien aufzunehmen. Wenn diese Methode nun allgemeine Verbreitung finden würde – vielleicht sogar international – dann würde das jedes Jahr einer wirklich großen Zahl von Menschen eine unnötige und extrem gefährliche Komplikation ersparen“, betont der Facharzt für Neurochirurgie.
Kooperationspartner sind das Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Augsburg, Düsseldorf, Gießen sowie das Bezirkskrankenhaus Günzburg und die München Klinik Bogenhausen. In der Universitätsmedizin Halle sind neben der Klinik für Neurochirurgie außerdem der Arbeitsbereich Angiologie der Klinik für Innere Medizin III und das Koordinationszentrum für Klinische Studien sowie das Institut für Medizinische Epidemiologie, Biometrie und Informatik beteiligt.
Akustikusneurinome sind gutartige Tumore, die im inneren Gehörgang oder im Kleinhirnbrückenwinkel wachsen und zumeist mit einer einseitigen Hörminderung, einem Tinnitus und Schwindel auffallen. Sie können prinzipiell beobachtet, bestrahlt oder operiert werden. Ab einer gewissen Tumorgröße ist allerdings immer eine Operation erforderlich, wobei danach häufig eine weitere Verschlechterung des Hörvermögens bis zur Ertaubung auftritt. In einer von der halleschen Universitätsmedizin geleiteten klinischen Phase-III-Studie an neun deutschen Klinika soll nun herausgefunden werden, ob die Gabe der Substanz Nimodipin einige Zeit vor und nach der Operation eines Akustikusneurinoms eine neuroprotektive Wirkung hat und die Hörfunktion häufiger erhalten werden kann. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert die Studie mit insgesamt rund 900.000 Euro für drei Jahre.
Neben der halleschen Universitätsklinik und Poliklinik für Neurochirurgie sind die Universitätsklinika Tübingen, Würzburg, Göttingen, Münster und Erlangen-Nürnberg sowie die Kliniken Nord-Heidberg Hamburg, Fulda und Erfurt an der Studie beteiligt.
Das Akustikusneurinom macht etwa sechs bis acht Prozent der intrakraniellen Tumoren aus und kann unbehandelt auch zum Tode führen. Statistisch erkranken jährlich etwa ein bis zwei Menschen je 100.000 daran. „Diese Tumoren sind jedoch sehr gut behandelbar. Nach kompletter operativer Entfernung sind die Patienten, die im Durchschnitt zwischen 45 und 55 Jahre alt sind, in der Regel geheilt. Allerdings geht mit dem einseitigen Verlust der Hörfunktion eine massive Beeinträchtigung der Lebensqualität einher“, sagt apl. Prof. Dr. Christian Scheller von der Universitätsklinik und Poliklinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Halle (Saale), der seit über 20 Jahren zu der Thematik forscht und wissenschaftlich publiziert. Zur Einordnung: Die Universitätsklinik für Neurochirurgie ist auf die operative Behandlung von Akustikusneurinomen spezialisiert und dafür kommen aus ganz Deutschland Patienten nach Halle. Außerdem wird hier an dem Thema seit mehr als 20 Jahren wissenschaftlich gearbeitet. Das habe sicher dazu beigetragen, dass die DFG dieses Vorhaben fördere, so Scheller.
In vorangegangenen Studien habe sich gezeigt, dass die prophylaktische Gabe von Nimodipin dafür sorgen könnte, Hirnnerven zu schützen, insbesondere den Hör- und den Gesichtsnerven, so Scheller. Nimodipin sei ein gut verträglicher Calcium-Antagonist, der seit mehr als 25 Jahren als Medikament eingesetzt werde, von dem aber bisher nicht klar sei, warum er eine neuroprotektive Wirkung habe.
Die Datenlage zu dieser Wirkung aus einer Pilotstudie unter seiner Leitung und einigen weiteren Studien sei noch zu dünn, um daraus eine allgemeine Therapieempfehlung abzuleiten. Die belastbare Evidenz fehle bisher, so Scheller weiter. „Daher hat unsere Studie auch eine große Relevanz für die Grundlagenforschung. Wir gehen also den umgekehrten Weg - aus der Klinik in die Grundlagenforschung“, sagt der Neurochirurg.
In die die Studie sollen insgesamt 450 Patientinnen und Patienten eingeschlossen werden, die zufällig einer der beiden Studiengruppen zugeordnet werden. Eine Gruppe wird klassisch behandelt, die andere Gruppe erhält am Tag vor der Operation und bis zu fünf Tage danach zusätzlich ein Nimodipin-Präparat. Die Zuordnung geschieht internetbasiert mit einem automatischen System des Koordinierungszentrums für Klinische Studien Halle (KKSH), das die Studie - ebenso wie apl. Prof. Andreas Wienke vom Institut für Medizinische Epidemiologie, Biometrie und Informatik (IMEBI) der Medizinischen Fakultät Halle - unterstützt.
Vor und nach der Operation wird das Hörvermögen beziehungsweise die Hörfunktion gemessen. „Das ist sehr gut messbar und anhand von Ton- und Sprachkurven ist die neuroprotektive Wirkung sehr gut zu sehen. Das sind also harte Daten“, sagt Scheller. Das subjektive Empfinden der Patientinnen und Patienten werde nach drei Monaten aber mittels standardisierten Fragebögen ebenfalls erfasst, ebenso erfolge nach diesem Zeitraum eine MRT-Untersuchung zur Kontrolle.
Perspektivisch wird laut Scheller in Kooperation mit der Naturwissenschaftlichen Fakultät I der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg zudem geprüft, ob es Sinn ergibt, den Wirkstoff lokal dort einzusetzen, wo er schützend wirken soll. Die neuroprotektive Wirkung zu belegen, kann des Weiteren Auswirkungen auf andere operative Eingriffe haben, bei denen Nerven gefährdet sind. „Ein Beispiel könnten die Schilddrüsenoperationen sein, die deutlich häufiger durchgeführt werden als die Operation eines Akustikusneurinoms, und bei deren Entfernung eine Heiserkeit als Folge einer Nervenschädigung auftreten kann“, so Scheller.
Familie Mehdorn Stiftung: Posttranslationale Modifikationen von Proteinen in Zellen des Glioblastoms
Nahezu alle Tumorzellen zeigen eine Veränderung des Stoffwechsels im Sinne einer aeroben Glykolyse. Dieses Phänomen wird auch als Warburg Effekt bezeichnet und führt zu einer Akkumulation von hochreaktiven Nebenprodukten der Glykolyse, wie z.B. Methylglyoxal (MGO). MGO wiederum gilt als einer der potentesten Präkursuren für die Glykierung. Durch die Modifikation der Stoffwechselvorgänge kommt es auch zu einer Änderung der Glykosylierung an der Zelloberfläche. Beide genannten Vorgänge gelten als „Hallmarks of Cancer“. Sowohl Glykierung als auch Glykosylierung zählen zu den posttranslationalen Modifikationen. Während diese Prozesse bei anderen Tumorerkrankungen gut erforscht sind und sich beispielsweise Reaktionsprodukte als Tumormarker etabliert haben, ist dies bei Tumoren des Nervensystems bisher nur unzureichend erforscht. In Vorarbeiten konnte der Einfluss von MGO auf verschiedene Tumoren des Nervensystems dargelegt werden. In dem verwendeten Modell unter Nutzung von Meningeom-, Neuroblastom- und Glioblastom-Zellen zeigte sich ein konzentrationsabhängiger Effekt sowohl hinsichtlich Zellviabilität als auch bezüglich der Induktion von Glykierung. Zudem war in allen Zellmodellen eine Steigerung der Invasivität zu verzeichnen. Diese Beobachtungen korrelierten mit einer veränderten Expression von extrazellulären Matrixproteinen, wie einer vermehrten Expression von E-Cadherin. Neben der nicht-enzymatischen Glykierung, wurde durch MGO auch der enzymatische Prozess der Glykosylierung modifiziert und es konnte eine vermehrte Polysialylierung auf den Tumorzellen detektiert werden. In der Analyse der Sialyltransferasen wiesen diese eine verstärkte Expression auf, was mit einer gesteigerten Invasivität korrelierte.
Die Familie Mehdorn Stiftung fördert dieses Projekt mit einer Summe von 5.000€. Mit Hilfe dieser Förderung sollen primäre Gliomzellen hinsichtlich Glykierung und Glykosylierung charakterisiert und anschließend diese Prozesse modifiziert werden.
